Les essais et traitements

Pistes thérapeutiques dans les maladies de Charcot-Marie-Tooth

Le nombre important de gènes impliqués dans les CMT et l’hétérogénéité clinique rendent la recherche de pistes thérapeutiques complexe.
Dans les CMT1, la CMT2F, la CMTX1, des pistes thérapeutiques sont étudiées sur des modèles cellulaires et animaux (recherche préclinique). Dans la CMT1A (la forme la plus fréquente de CMT), des pistes thérapeutiques sont à l’étude sur des modèles cellulaires et animaux (recherche préclinique) ainsi que chez l’homme (recherche clinique).

Les CMT1

Le PXT3003 pour la CMT1A
Pour la CMT1A, e PXT3003, développé par le laboratoire Pharnext, est composé d’une association de faibles doses de trois produits déjà commercialisés (le baclofène, la naltrexone et le sorbitol), qui cible le réseau biologique perturbé dans la CMT1A. l’objectif est de diminuer la production de la protéine PMP22 et améliorer la myélinisation et les signes de la maladie.
Les résultats de l’essai montrent la bonne tolérance du traitement et une amélioration de certains paramètres fonctionnels et électrophysiologiques. Les autorités de santé américaine (Food and drug administration ou FDA) et européenne (Agence européenne du médicament ou EMA) ont accordé le statut de médicament orphelin au PXT3003 dans le traitement de la CMT1A.

Une thérapie génique avec le gène de la neurotrophine 3
Dans des souris modèles de CMT1A, l’administration de neurotrophine 3 augmente la régénération des axones. Chez l’homme, elle s’est montrée moins efficace du fait de sa dégradation rapide dans le sang. Pour contourner cette difficulté, une piste consiste à apporter le gène de la neurotrophine 3 par thérapie génique à l’aide d’un virus adéno-associé (AAV) afin qu’elle soit secrétée plus durablement dans l’organisme. L’efficacité de cette méthode à long terme (au moins 40 semaines) a été démontrée dans une souris modèle de CMT1A avec une amélioration de la fonction des nerfs périphériques ainsi que de la fonction motrice. Ces bénéfices ont concerné́ aussi bien la patte où a eu lieu l’injection que le membre opposé qui n’a pas reçu d’injection. Aux États-Unis, un essai de thérapie génique visant à apporter le gène de la neurotrophine 3 est prévu chez 9 personnes atteintes de CMT1A.

L’IFB-088
L’IFB-088 (ou sephine 1) est une molécule qui intervient dans le contrôle du bon repliement de certaines protéines de la myéline. Elle n’intervient que lorsqu’un stress (mécanique, thermique, oxydatif...) entraîne le mauvais repliement de ces protéines. Des travaux précliniques ont montré que l’administration de séphine 1 à des souris modèles de CMT1A ou de CMT1B restaure leurs fonctions motrices.
La société Inflectis Bioscience a annoncé en mai 2018 avoir reçu l’autorisation de démarrer un essai de phase I de l’IFB-088 chez 72 volontaires sains. Si les résultats de cet essai de phase I sont positifs, un essai de phase II sera mené chez des personnes atteintes de CMT (CMT1A et/ou CMT1B).
Le candidat-médicament IFB-088, développé par Inflectis Bioscience, a reçu la désignation de médicament orphelin par les autorités de santé américaine (Food and drug administration ou FDA) et européenne (Agence européenne des médicaments ou EMA).

La mélatonine
La mélatonine présente des propriétés anti-inflammatoires et anti-oxydantes. Prise pendant 6 mois par 3 enfants atteints de CMT1A âgées de 8 à 10 ans, la mélatonine a entraîné des effets bénéfiques au niveau cellulaire en réduisant le stress oxydatif et l’inflammation. Des études à plus grande échelle et à plus long terme sont toutefois nécessaires pour évaluer les effets de la mélatonine dans la CMT1A.

Les CMT2D et CMT2F

En utilisant des molécules appelées inhibiteurs d’histone déacétylase, on peut améliorer le transport axonal dans les cellules. Ces molécules agissent sur des protéines, les histones lesquelles se lient à l’ADN pour l’aider à se replier et permettre l’expression de gènes cibles. Les modèles de souris de CMT2F (liée au gène HSPB1) présentent des anomalies du transport axonal. Le traitement de ces souris par des inhibiteurs d’histone déacétylase a permis de restaurer leur transport axonal et d’améliorer leurs signes cliniques.
Les souris modèles de CMT2D (liée au gène GARS) présentent des défauts dans le transport axonal des mitochondries. Elles ont aussi des difficultés sensitives et motrices. Un traitement par inhibiteur d’histone déacétylase de ces souris améliore leurs manifestations cliniques.

La CMT2A

La mitofusine joue un rôle dans le processus de fusion des mitochondries. Dans la CMT2A, les anomalies de la mitofusine empêchent le plus souvent la bonne fusion des mitochondries et leur mobilité le long des axones des cellules nerveuses. Cela s’expliquerait par un changement de forme de la mitofusine passant d’une forme favorisant la fusion à une forme l’en empêchant. Des chercheurs ont mis au point une molécule qui favorise la forme de la mitofusine permettant la fusion des mitochondries. Administrée dans un modèle cellulaire de CMT2A, cette molécule a permis de corriger les anomalies des mitochondries.
Plus récemment, cette même équipe a mis au point un autre type de molécule qui, comme la mitofusine, favorise la fusion des mitochondries. Dans des cultures de neurones présentant des anomalies de la mitofusine, cette molécule améliore les anomalies des mitochondries. Dans des souris modèles de CMT2A, elle a également permis de corriger les anomalies des mitochondries et de restaurer leur mobilité le long des axones des cellules nerveuses.

Pour la CMT1 et la CMTX

L’ACE-083 est un inhibiteur de facteurs de croissance, développé par le laboratoire Acceleron. Il se lie à la myostatine et à l’activine, deux inhibiteurs naturels de la croissance musculaire. Acceleron a conçu l’ACE-083 de telle sorte qu’il favorise la croissance musculaire spécifiquement dans les muscles dans lesquels la molécule aura été injectée. Il pourrait alors augmenter le volume et potentiellement la force musculaire dans des maladies où la perte musculaire est restreinte à un groupe de muscles particulier, comme dans la CMT. Des résultats préliminaires d’un essai de l’ACE-083 chez des volontaires sains ont montré une bonne tolérance du produit et une augmentation du volume musculaire proportionnelle à la dose. Un essai de phase II de l’ACE-083 dans la CMT1 et la CMTX est en cours aux États-Unis.
Des résultats préliminaires encourageants de la première partie de l’essai concernant 18 participants qui ont reçu une injection d’ACE-083 (une escalade de dose - 150 mg, 200 mg ou 240 mg - en ouvert) dans les muscles tibiaux antérieurs (toutes les 3 semaines pendant 3 mois), ont été présentés au Congrès annuel de la Peripheral Nerve Society (22-25 juillet 2018, Baltimore, USA) : l’ACE-083 permet d’augmenter le volume musculaire et de diminuer la quantité de graisse dans le muscle. Ces résultats positifs vont permettre le démarrage de la deuxième partie de l’essai, contre placebo, pour tester chez 40 participants la dose sélectionnée pendant 6 mois.

Le coenzyme Q10
Le coenzyme Q10 est une molécule anti-oxydante présente essentiellement dans les mitochondries. En améliorant le fonctionnement des mitochondries, une supplémentation en coenzyme Q10 pourrait réduire la faiblesse, la fatigue et la douleur dans la CMT. C’est dans ce but qu’un essai du coenzyme Q10 a été mené aux États-Unis chez 23 personnes atteintes de CMT ; les données cliniques sont en cours d’analyse.

Le modafinil
Comme le coenzyme Q, le modafinil pourrait agir sur la fatigue dans la CMT. La prise de modafinil, un psychostimulant indiqué dans le traitement de la narcolepsie, chez 4 personnes atteintes de CMT a réduit leur état de fatigue.